人类与病毒的漫长斗争史:从疫苗发现到抗病毒药物的面世

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记者丨徐悦东

面对这场新冠肺炎疫情,大家把很大一部分希望都寄托在了疫苗的研发上。除此之外,抗病毒药物的研发也是抗击疫情的希望。疫苗和抗病毒药物这两把人类对付病毒的武器,在历史上是如何出现的?人类对病毒的了解,又经历过哪些进程?新药开发为何费时费力费钱?抗体药物与化学药抗病毒哪家强?

3月20日,疫期课堂特别策划第五期,新京报·文化客厅联合上海科技教育出版社,邀请上海奉贤生物医药产业基地院士专家服务中心办公室主任彭雷,给大家讲述人类与病毒的斗争史。

人类史上第一个疫苗是如何诞生的?

彭雷提到,早在人类认识病毒的几百年前,人类就已经发现了病毒疫苗。在地理大发现之后,随着人员流动的加剧,天花病毒在全世界蔓延开来。人们很快发现,天花病毒的感染者痊愈后,就不会再次得病了。现代人都知道,这是因为人体内产生了抗体。但是,古代人不理解其中的原因。

唐朝的孙思邈在《千金要方》里记载过治疗小儿疣目的方法,其方法跟最早的人痘接种法是一致的。有人因此认为,孙思邈所记载的方法就是人痘接种法;但也有人认为,孙思邈所记载的这种方法是典型的“以毒攻毒”。这类治疗方法,在中医里不胜枚举。葛洪就曾建议用疯狗的脑子来治疗狂犬病。

人痘接种法,是从明朝时才被发明的。不管怎么说,接种天花疫苗是在中国首先被发明并实践的。在十七世纪,这种接种方法沿着丝绸之路传到土耳其的伊斯坦布尔。在那里,英国驻土耳其的大使夫人获知了这种方法,并在自己孩子身上得到了检验。从此,人痘接种法很快传到了英国,被英国皇家医学院列入教学课程。

英国医生爱德华·詹纳也接受过人痘接种法训练。他在故乡行医时,就给当地的挤奶工介绍这种接种法来预防天花。但是,这些挤奶工说自己并不会感染天花。通过研究,詹纳发现,挤奶工在挤奶时会感染牛痘病毒,从而对天花病毒具有免疫力。人痘接种法有一定的死亡率,但牛痘病毒并不会导致人死亡。于是,詹纳就考虑用牛痘来代替人痘进行接种。

詹纳给自己管家的儿子接种了牛痘病毒。这个八岁小男孩经过短期的发热后,很快恢复了健康。然后,詹纳又为这个小男孩接种人痘,这个小男孩什么反应也没有。这就说明,小男孩对天花有了免疫力,詹纳的实验成功了。

不过,詹纳的方法也有不完善的地方。詹纳提出,直接用一个人牛痘接种后的孢疹来为下一个人接种牛痘,这种方法有传染梅毒的风险。但是,牛痘接种法经过不断改良后,推广到了全世界,天花病毒也因此被消灭了。

爱德华·詹纳

病毒是如何被人类发现的?

法国科学家路易·巴斯德原本从事化学研究。他曾发现,从酒糟中提取的酒石酸,与化学合成的酒石酸的旋光性是相反的。这个发现,给了他很大的声誉,巴斯德也因此得到了法国里尔大学科学院院长的职位。

法国里尔大学有一个学生,家里生产葡萄酒,因他家生产的葡萄酒很容易变酸,他就请巴斯德来帮忙。巴斯德发现,酒里的乳酸杆菌大量繁殖会让酒变酸。虽然当时的显微镜倍数不高,但科学家已经发现了大量微生物。不过,微生物致病的理论还没有形成。当时的科学界依然认为,食物的腐败是自发的,跳蚤甚至可以从尘土中自发形成。因此,巴斯德发表的关于乳酸杆菌使酒变质的研究结果没有被认可。巴斯德没有气馁,通过实验,他摸索出加热杀死酒里的乳酸杆菌的方法,这就是“巴氏消毒法”。

后来,巴斯德被法国农业部指派去调查养蚕业中的一种蚕病。他发现,这是因为蚕卵感染了一种微生物,才使得它们大量死亡。他因此制定了科学的方法,以此来降低这种蚕病的发生率。经过这两件事情,巴斯德从化学研究彻底转向了微生物研究。因为,他确信病原致病理论。

当时的科学界,除了信奉自发理论之外,还信奉瘴气理论。这种理论认为,疾病是有毒的空气所导致的。霍乱和疟疾都是瘴气的一种。疟疾的意大利语词汇本身就是“坏的空气”的意思。古代中医,也认同瘴气理论。

巴斯德想用自己的研究证明病原致病理论的正确性,来击败这两种理论。他先研究鸡霍乱这种细菌性疾病,分离到了这种细菌,并打算制造疫苗。不过,巴斯德的几次实验都失败了,接种的鸡全部死亡。直到有一次,巴斯德发现接种疫苗的鸡活了下来,原因是他的助手去度假,把病菌放置了一个月。巴斯德马上做了相关的组合实验,并证实了放置一段时间后,病菌的致病率显著下降,可以当作很好的疫苗。鸡霍乱的疫苗,就这样研制成功了。后来,巴斯德再接再厉,又研究出炭疽减毒疫苗。在同一时期,德国科学家科赫提出了致病微生物的科赫原则,这标志着病原致病理论在科学界的胜利。

彭雷认为,中西方都曾经相信瘴气理论,但为何西方先推翻了瘴气理论?这是因为西方在显微镜的发明和应用上领先于中国。西方显微镜的发明,也要归功于西方人在古罗马时就喜欢用玻璃制品,而中国人喜欢用瓷器。显微镜是研究微生物必不可少的设备。虽然中医也猜想过,环境中存在大量微小的生物,如蛊毒。但是,人眼看不见这种生物,古代中国缺少相应的设备对这些猜想进行证实。

路易·巴斯德

在研发了两个细菌疫苗后,巴斯德开始转向了狂犬病研究。当时,他并不知道狂犬病是由病毒引起的。他用骆驼毛刷在一个死于狂犬病的9岁幼童的口腔里获取了一些黏液,将黏液接种到两只兔子身上,不到两天兔子就死了。巴斯德以为,狂犬病是一种细菌性疾病,但他无论如何也找不到这种细菌。随后,巴斯德改进了过滤细菌的办法,也无法过滤出这种病原。而且,在显微镜下,他怎么也看不到这种病原;一般的培养方法,也培养不出这种病原。最后,他用脑组织和脑积液来培养病原,并取得了成功。这使他确信,狂犬病是一种神经性疾病。它的病原,就集中在中枢神经系统里。巴斯德通过干化脊髓5~10天来弱化病毒的毒性,获得了狂犬病减毒疫苗。

在实验室里,巴斯德对狗反复接种这种弱化病毒,很快就得到了四条对狂犬病免疫的狗。过了两年,巴斯德有了50条对狂犬病免疫的狗。巴斯德对医学界宣布了自己的成果,有狂犬病患者就过来找他治疗,治疗的结果也验证了巴斯德狂犬病疫苗的疗效。巴斯德的疫苗成功了,但人类对病毒的研究才刚刚开始。

巴斯德在研究狂犬病疫苗时,他曾猜测狂犬病的病原比引起霍乱的病原要小得多。助手尚贝兰发明了一种过滤器,滤孔比细菌还小,可以把细菌过滤掉。

德国的农业化学家迈尔在研究烟草花叶病时,发现使用滤纸来过滤生病的烟草叶子所形成过滤液,可以传染花叶病,可他却无法培养出病原。俄国的一位科学家重复了迈尔的实验,不过他用了尚贝兰发明的过滤器。最终发现,患病烟草植株的汁液,在过滤后还能引发花叶病。不过,他并没有提出病毒理论,而是用细菌培养液的方法去培养这种病原,终究没有成功。后来,芬兰又有科学家重复了这一实验,并提出,这种疾病的病原比细菌小得多,他将这种病原称为“virus”——病毒。不过,他认为,这种病毒是一种透明的液体。

还有一些科学家发现,在患有口蹄疫的动物的淋巴液当中,含有感染性物质,这种物质也能通过尚贝兰发明的过滤器。他们对过滤液进行反复稀释,却发现过滤液仍然能够传染疾病。由此,他们认为,病原不可能是一种毒素。而且,这种感染性物质可以自我复制,不管科学家把它稀释多少次,只要有一个病原存在,它就能够复制繁殖传染疾病。

在1910年左右,美国生理学家劳斯(Francis Peyton Rous)从一只鸡的肿瘤上取得滤液,并发现这可以使另外一只鸡长肿瘤。他认为,这是一种病毒引起的。这种病毒后来被称为“劳斯病毒”。他本人也因为发现致癌的病毒而获得诺贝尔生理学或医学奖。

在1915年左右,英国细菌学家特沃特(Frederick W. Twort)和他的弟弟一起研究细菌时,发现了可以感染细菌的病毒——噬菌体。他们还发现,可以用死了的细菌去感染新的细菌。可惜的是,他们没有意识到这是一种生物体,反而认为这是一种细菌分泌的特殊的酶。

德国科学家卢斯卡(Ruska)在读大学的时候就设想,能否调节电子波来制成波长比光波小的多的显微镜。后来,卢斯卡把阴极电子源、电子透镜和高压示波器进行组装,获得了比光学显微镜倍数大十几倍的透射电镜。1937年,卢斯卡进入了西门子公司,并在西门子开发出第一台商业电子透镜。他向西门子建议设立合作研究中心,他的弟弟成了第一个在合作研究中心工作的人。很快,他的弟弟与其同事在1939年得到了噬菌体的图像。当然,在得到病毒图像之前,很多科学家就发现了病毒。

早在1932年,美国病毒学家斯坦利(Wendell Meredith Stanley)和另一位科学家,展开了一场看谁先分离出烟草花叶病毒的比赛。1935年,斯坦利把ph值降低,发现病毒表现出蛋白质的凝结性。由此,他认为烟草花叶病毒大部分是由蛋白质组成的。他很快得到了病毒的结晶体,还把病毒成功分离为蛋白质部分和基因部分。

美国病毒学家斯坦利

烟草花叶病毒,是人类史上第一个被结晶的病毒。从此,科学家可以通过X射线、晶体学的方法来研究病毒的结构细节。

学术的积累和继承如何促进人类对病毒的了解

一位意大利解剖学家在都灵教学期间,培养了三名学生——杜尔贝科(Renato Dulbecco)、蒙塔尔奇尼(Rita Levi Montalcini)和卢里亚(Salvador Edward Luria)。后来,这三个人都得到了诺贝尔奖。在美国教书时,卢里亚还培养出了后来发现DNA双螺旋结构而大名鼎鼎的詹姆斯·沃森。

詹姆斯·沃森

杜尔贝科和卢里亚的研究指出,细菌对病毒的抵抗力,不是随机突变的,而是在适应上慢慢变异的。1945年,卢里亚、M.德尔布吕克和A.D.赫尔希在纽约冷泉港实验室成立了噬菌体团队。通过对噬菌体的研究,他们揭示了很多微生物的基因突变机制。后来,赫尔希又通过放射性同位素标记技术,标记噬菌体的核酸,完成噬菌体浸染细菌的实验。他的实验证明了进入细菌细胞的是噬菌体的核酸,并表明携带遗传信息的是核酸,而不是蛋白质。1969年,卢里亚、M.德尔布吕克和A.D.赫尔希一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。

卢里亚在1949年,杜尔贝科和德尔布吕克来到加州理工大学工作。他在实验室培养出了学生特明(Howard Martin Temin)。后来,特明在威斯康星麦迪逊大学研究放射性菌素对病毒的作用。特明推测,病毒是由RNA产生DNA的。

杜尔贝科在索尔克研究所研究脊髓灰质炎病毒。1967年,黄诗厚加入到这个团队里。另外,杜尔贝科还招募了一个叫大卫·巴尔的摩(David Baltimore)的研究生。巴尔的摩对黄诗厚很有好感,他们开始一起研究水疱性口炎病毒。这两个人在离开索尔克研究所后,一起前往麻省理工大学并结婚。在麻省理工大学,黄诗厚和巴尔的摩发现了RNA病毒的转入感染机制,还发现了逆转录酶。1972年,杜尔贝科、特明和巴尔的摩一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。

大卫·巴尔的摩

彭雷认为,学术的积累和传承是至关重要的。学术研究有时会进入误区,需要师生秉承创新的宗旨,置权威于不顾,敢于挑战权威,才会有新的发现。经过科学家近半个多世纪的研究,人类对病毒才有了比较全面的了解。在此期间,黄热病毒疫苗、脊髓灰质疫苗和麻疹疫苗纷纷上市。研究这些疫苗的相关科学家,都获得了诺贝尔奖。

抗病毒药物是如何诞生的?

彭雷提到,在人类的抗病毒史上,在疫苗取得了巨大的进步后,抗病毒药物也开始登场,并且变得越来越重要。在二战时,美国女科学家埃里因在美国宝莱维康药业公司,发现嘌呤类似物,如6-巯基嘌呤可以治疗白血病,而咪唑硫嘌呤可以做骨髓移植的免疫抑制剂,别嘌呤醇可以治疗痛风。与此同时,在美国耶鲁大学,普洛索夫教授花了很多时间研究胸腺嘧啶类似物,希望发现一些嘧啶类似物来治疗肿瘤,但他没有找到抗肿瘤药物,却打开了抗病毒药物的大门。

在1960年左右,普洛索夫合成了一个嘧啶类似物——碘脱氧尿苷,它可以与尿嘧啶竞争参与病毒的DNA复制,从而阻断这一过程。不过,它的抗肿瘤作用并不明显。然而,另一位教授考夫曼发现,它可以抑制疱疹病毒的复制,这个发现很让人振奋。不过,接下来的研究发现,它有心脏毒性,于是药企只能把它作为外用药来治疗皮肤疱疹。这种药在1962年上市,是历史上第一种抗病毒药物。

碘脱氧尿苷

后来,普洛索夫和其同事还发现了司他夫定(d4t)这一抗HIV药物。郑永齐教授也在抗HIV药——拉米夫定(Lamivudine)的研发当中做出了许多贡献。阿巴卡韦和阿昔洛韦这两种比较重要的抗病毒药物,是一对师生发现的——老师是霍华德·谢佛,学生叫罗伯特·文斯。在纽约州立大学水牛城分校合成鸟嘌呤核苷类似物时,他们发现某种物质有着不错的抗病毒活性。1967年,文斯到明尼苏达大学工作,进一步合成了新的抗病毒药物,效果相当不错。不过,他没有申请专利就发表了结果,这使得各个药企都不愿意开发这种不受专利保护的药品。

文斯继续开展它的抗病毒研究工作,他以一个内酰胺化合物为前提,开发了碳环核苷类化合物。在这类化合物当中,就包括了阿巴卡韦这种抗病毒药物。这一次,文斯吸取教训,立马申请了专利。在2003年,阿巴卡韦的前体化合物被命名为“文斯内酰胺”,成为多种抗病毒药物的中间体。由于阿巴卡韦的优良表现,GSK于1993年购买了阿巴卡韦的专利。1998年,阿巴卡韦被美国FDA批准商品名,用于治疗艾滋病。这一药物,先后为明尼苏达大学贡献了6亿美元的专利收益。

而文斯的老师霍华德·谢佛,则在1970年进入了宝莱维康公司,和埃里因一起继续开发抗病毒药物——阿昔洛韦。在谢佛之前,埃里因就已经发现阿糖腺苷具有抑制病毒DNA和RNA合成的作用。他们检测到,阿糖腺苷的类似物二氨基嘌呤及其代谢物也有相应的抗病毒作用。谢佛合成了环磷酸腺苷类似物,最终发现二氨基嘌呤经过脱氨基后得到了阿昔洛韦,其抗病毒活性比原来增加100倍,毒性却非常低。而且,这种物质是疱疹病毒的特效药。

彭雷还提到,有一种叫利巴韦林的嘌呤类似物,是国际化学和核工业集团公司的科学家在1970年合成的,也具有抗病毒能力。不过,这种药物主要治疗呼吸道疾病,其临床效果并不明显。等它上市之后,有医生很快发现,利巴韦林和干扰素联用,对于丙肝病毒的治疗有极好的效果。在1998年,这个联用疗法被确立为治疗丙肝的标准疗法。

对于HIV病毒这种新挑战,人类该如何应对?

彭雷认为,HIV病毒是人类的一种新挑战,因为这种病毒直接攻击免疫系统。由于其善于突变等因素,疫苗很难开发,只能通过开发药物来治疗。在艾滋病暴发之后,美国国立卫生研究院的癌症研究所NCI和宝莱维康药业的埃里因团队合作,一起筛选抗HIV药物。埃里因团队通过弗洛德白血病病毒和哈维肉瘤病毒来筛选相应的抗HIV药物模型。在首批14个化合物当中,其中齐多夫定表现出优异的效果。NCI的实验结果也证实了齐多夫定的疗效。很快,FDA批准宝莱维康药业把齐多夫定推向市场。齐多夫定成为了第一个被批准用来治疗艾滋病的药物。虽然HIV病毒对齐多夫定耐药性不断增加,但在对付HIV病毒的各种疗法当中,齐多夫定仍然是非常重要的药物。

另外,NCI的科学家布洛德等人还发现,去羟基苷和扎西他滨抗HIV的效果也非常好。这几个药物被称为“逆转录酶抑制剂”,也是最早上市的几个抗HIV药之一。在合成齐多夫定三年后,霍威兹在芝加哥合成了扎西他滨,这种药在1992年被FDA批准上市。霍威兹还在上世纪六十年代合成了斯塔夫定,在1994年被FDA批准上市,并在1996年被批准用于治疗儿童的艾滋病。

HIV病毒

二十世纪九十年代后,一大批能够抑制HIV病毒的药物上市。美国华裔科学家何大一提出了鸡尾酒疗法——将多种抗艾滋病药物一起使用,比只用一种药物治疗更有效果。但是,后来的研究发现,这种疗法使得艾滋病病毒的耐药性出现更快,因此应用要更加谨慎。

埃默里大学的斯金纳吉,在抗病毒药物研发中做出了很大贡献。他一开始学习生物技术和药理学,后又研究传染病学和免疫科学,还专程到芝加哥大学学习病毒学,到北卡罗莱纳大学学习酶学。当HIV病毒暴发后,他转向了这一领域的研究。他在埃默里大学建立了第一个HIV病毒实验室,还创办了五家公司开发抗HIV药物。斯金纳吉和吉利德公司做过多单生意。他还持有Pharmasset公司4%的股份。在2011年时,吉利德公司以110亿美元收购Pharmasset公司,斯金纳吉一夜之间赚了4.4亿美元。

彭雷提到,很多药物被开发出来,很多科学家名利双收。但是,制药一点也不简单。福泰制药创始人乔舒亚·博格,毕业于哈佛大学,毕业后在默沙东公司工作。在35岁时,他就做到基础化学部高级主管,并拥有十七项专利。但在1989年,他突然决定辞职,创立福泰制药。这是因为他想颠覆旧的制药模式,重新寻找一种新的药物设计方法。然而,制药业是一个高风险高投资的行业,没人知道他的方法能不能成功。在福泰制药成立之初,他们没有任何科研成果,只有十几名科学家。他们一开始只有1000万美元,每周要耗掉10万美元。尽管挫折不断,但福泰制药还是在1991年成功上市。

《十亿美元分子》这本书,讲述的就是福泰制药从诞生到上市三年之间的故事。这本书留下了大量珍贵的原始资料,将把福泰的成长史放在20世纪医药史背景当中。从1918年大流感暴发、青霉素的发现到上世纪90年代早期器官移植,再到上世纪末的经济低迷,其中穿插了大量医药投资界的明星人物,都浓缩在这书里面,是了解当下美国制药行业的一本入门手册。

记者丨徐悦东

录音整理丨崔健豪

编辑丨李永博

校对丨王心


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